Leibwächter für unreife Proteine

Ununterbrochen produzieren Maschinen in der Zelle lange Peptidketten, die Proteine. Damit ein Protein seine Aufgaben ordentlich erf¨¹llen kann, muss es dann aber zun?chst seine richtige r?umliche Struktur einnehmen. In jeder Zelle gibt es dazu molekulare Helferproteine, genannt Chaperone. Sie passen auf die noch unreifen Proteine auf, helfen ihnen bei der Faltung und verhindern Fehler. Forscher um Sebastian Hiller, Professor am Biozentrum der Universit?t Basel und Daniel M¨¹ller, Professor f¨¹r Biophysik am Department Biosysteme (D-BSSE) der ETH Z¨¹rich in Basel, haben herausgefunden, wie zwei Chaperone im Darmbakterium E. coli das Membranprotein FhuA beim Transport besch¨¹tzen und ihm beim Einf?deln in die Membran assistieren.

Hilfe beim Einf?deln von Membranprotein

In der ?usseren Membran von Bakterien sind unz?hlige Proteine eingebettet, die N?hrstoffe und Signalmolek¨¹le transportieren. Eines dieser membranst?ndigen Transporter ist das Protein FhuA. Mithilfe dieses Proteins nehmen die Bakterien das f¨¹r sie lebenswichtige Eisen, aber auch Antibiotika auf. Doch wie gelangt nun das sehr grosse, fassf?rmige FhuA-Protein unbesch?digt in die ?ussere Membran? Dieser Frage sind die Wissenschaftler vom Biozentrum und dem D-BSSE auf den Grund gegangen. Die entsprechende Studie erschien k¨¹rzlich in ?Nature Structural & Molecular Biology?.

Um sich einen Weg in die ?ussere Membran zu ebnen, bedient sich FhuA der Hilfe zweier Chaperone. Mittels Strukturanalysen und Einzelmolek¨¹l-Kraftspektroskopie konnten die Forscher nun erstmals aufkl?ren, wie die beiden Chaperone das noch unreife Protein stabilisieren und eine Fehlfaltung verhindern. ?Dieser Vorgang ist ¨¹beraus dynamisch?, erkl?rt Hiller. ?Im Schutz der Chaperone wechselt FhuA st?ndig innerhalb tausendstel von Sekunden seine Struktur. So kann es energetisch g¨¹nstige Zust?nde suchen, die das schrittweise Einf?deln einzelner Proteinabschnitte in die Membran erst erm?glichen.? Mit dem Einbau des letzten Abschnittes erh?lt FhuA dann seine reife, funktionst¨¹chtige Fass-Struktur. Ungesch¨¹tzt w¨¹rde sich FhuA falsch falten und schliesslich verklumpen.

Protein-Chaos ohne Chaperone

Chaperone sind massgeblich an der Bildung funktionst¨¹chtiger Proteine beteiligt. Sie spielen f¨¹r die richtige Faltung l?slicher Proteine eine wichtige Rolle, und sind dar¨¹ber hinaus f¨¹r den Einbau von komplexen Proteinmolek¨¹len in die ?ussere Membran von Bakterien notwendig.

Da verschiedene Organellen in pflanzlichen und tierischen Zellen bakteriellen Ursprungs sind, sch¨¹tzen auch hier Chaperone auf ?hnliche Weise die Proteine und helfen beim Einbau. Den Studien kommt daher h?chste Wichtigkeit zu f¨¹r Krankheiten durch fehlgefaltete Proteine, wie Alzheimer, Parkinson oder Mukoviszidose.

?Dass Chaperone andere Proteine vor Fehlfaltung sch¨¹tzen und deren korrekte Faltung beg¨¹nstigen, ist schon l?nger bekannt. Durch unsere Arbeit konnten wir nun erstmals an biologischen Zellen aufzeigen, wie Chaperone die f¨¹r die Pharmaforschung wichtigen Membranproteine bei der Faltung unterst¨¹tzen?, erkl?rt ETH-Professor Daniel M¨¹ller. Bisher habe man dies fast ausschliesslich anhand k¨¹nstlicher Umgebungen untersuchen k?nnen. Dadurch habe man jedoch kaum verstanden, wie sich Proteine in die Membran einer Zelle falten. ?Grob gesagt war es bisher so, als ob man eine Kuh aufs Eis stellt, um ihr nat¨¹rliches Verhalten zu untersuchen, dann aber ¨¹berraschende Reaktionen beobachtet, von denen wir nicht wissen k?nnen, ob sie ?normal¡° sind?, sagt M¨¹ller. ?Wir verstehen dank der aktuellen Arbeit nun aber besser, wie die Zelle ihre molekularen Maschinchen in die Zellmembran einbaut, so dass sie dort ihre Aufgaben erf¨¹llen k?nnen.?